Malaria

Coordinador: Dolores González Pacanowska IPBLN-B

La malaria, o paludismo, es la enfermedad parasitaria más importante del mundo por su morbi-mortalidad, ya que causa un número de muertes superior a la de cualquier otra  enfermedad transmisible. Además, tiene un enorme impacto socioeconómico: la malaria es un problema de salud pública en más de 90 países, habitados por un total de 2 400 millones de personas; más de un 40% de la población mundial.

La prevalencia de la enfermedad se estima en unos  300-500 millones de casos clínicos anuales y más del 90% de los casos de malaria se encuentran en la Africa sub-sahariana y la mortalidad es de aproximadamente 1-2 millones de muertes cada año. La mayoría de las muertes ocurren en niños pequeños, especialmente en áreas rurales remotas con poco acceso a asistencia médica. En muchos países en desarrollo, especialmente África, el coste material y de vidas humanas es enorme aunque se trata de una enfermedad curable si se puede realizar un diagnóstico precoz y un tratamiento  adecuado.

anillos de plasmodium falciparumLos parásitos se transmiten por mosquitos del género Anofeles y tras la picadura, se establece una infección asintomática en células hepáticas. Después de un período de incubación, de aproximadamente una semana, se liberan las formas sanguíneas del parásitos que se desarrollan y multiplican en el interior de eritrocitos. El parásito produce proteínas que se transportan y se sitúan en la membrana del eritrocito. Tales proteínas hacen que el eritrocito se pegue a las paredes de los vasos sanguíneos originando la obstrucción de los mismos. Existen cuatro especies de Plasmodium: Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum y Plasmodium malariae, que producen la malaria en humanos. La malaria cerebral, una complicación severa de la malaria producida por P. falciparum, el secuestro de eritrocitos infectados en los vasos sanguíneos se asocia con una pérdida del conocimiento y la afección resulta letal si no es tratada. Los parásitos de las especies P. vivax y P. ovale se caracterizan por presentar la fase de hipnozoíto que, si no reciben el tratamiento adecuado pueden persistir durante años en el hígado y causar recidivas periódicamente.

Subprograma: Herramientas Diagnósticas, Referencia, Epidemiología Molecular y Control

Coordinador: Agustín Benito LLanes.  ISCIII-A

Uno de los déficit existentes en la investigación dedicada a este objetivo es la falta de inversión en técnicas de diagnóstico, tanto rápidas (RDT), de confirmación (PCR en tiempo real, PCR directa etc..), de marcadores moleculares que permitan dar respuesta a la epidemiología de la malaria en el contexto de los países endémicos.

Los proyectos que se pretenden desarrollar en esta área están basados en el desarrollo de detección de antígenos parasitarios. Son pruebas muy fáciles de realizar, rápidas, sensibles y no precisan microscopio. Los sistemas comerciales (dipstick, "jabonera") son estables a temperatura ambiente, lo que permite el transporte al trópico, y constituyen una importante ayuda para el diagnóstico de malaria en los laboratorios con poca experiencia en la microscopía.

Para ello, se pretende, dentro de los proyectos de la RICET, diseñar prototipos de pruebas rápidas basadas en varias dianas (dUTPasa, otros antígenos recombinantes procedentes de librerías de expresión que poseen algunos grupos) que están siendo evaluadas en cuanto a sensibilidad y especificidad y que formarán parte del desarrollo a realizar durante los próximos cuatro años.

Por otro lado, se pretende explorar en la investigación de varios genes del parásito con el fin de simplificar el diagnóstico de confirmación por técnicas de PCR directa y PCR en tiempo real que simplifiquen el diagnóstico que actualmente se está realizando en nuestro país con la finalidad de transferirlo al Sistema Nacional de Salud.

Además, el marcador molecular gen kdr  relacionado con las resistencias de los anofelinos a los piretroides nos permite en la actualidad valorar en un área geográfica determinada los esquemas a seguir en el control de la malaria mediante el uso de insectididas, tanto si están presentes impregnando telas mosquiteras de cama como en rociamiento intramural.

Finalmente, el evaluar el grado de transmisión debida a malaria en un área determinada (utilizando marcadores moleculares poblacionales, índices de picadura infectiva/persona/año, porcentaje de mosquitos infectados e infectivos etc.) nos permitirá conocer al detalle el grado de transmisión de la malaria y mejor estrategia para controlar la enfermedad.

 

Búsqueda e identificación de dianas para mejora del diagnóstico de la malaria.

IP:Agustín Benito,ISCIII-A

 

Existe un número cada vez más importante de herramientas diagnósticas que podrían ayudar a la realización de un diagnóstico rápido y confirmatorio de la infección malárica, si bien, algunas de éstas son bastante complicadas como para ser llevadas a cabo en países en desarrollo por su alto grado de tecnología y por su elevado coste. El déficit y el alto coste de las pruebas existentes hace que uno de los objetivos de la red sea la investigación aplicada a mejorar el diagnóstico existente.

Objetivo:

Desarrollar técnicas de diagnóstico molecular (PCR directa y PCR en tiempo real) y de diagnóstico rápido por captura antigénica para el diagnóstico de las dos principales especies causantes de la Malaria en humanos (P.falciparum y P.vivax)

Subprograma: Estudios de Vectores, Transmisión y Control

Coordinador: María Dolores Bargues Castelló DPUV

Desde el punto de vista de participación de la red dentro del contexto de las enfermedades tropicales olvidadas, existe un componente de actuación en los países tropicales, principalmente Guinea Ecuatorial y Mozambique donde ya existen activas colaboraciones entre diferentes grupos de investigación.

De esta manera se pretenden desarrollar proyectos que están relacionados con el control, la caracterización de especies vectoras primarias y secundarias, estudios moleculares de resistencia de los vectores a los insecticidas, genética de poblaciones vectoras (anofelinos, glossinas, etc..), estudios de carga de infección, etc. Un componente importante lo constituyen los reservorios, de gran importancia en algunas infecciones tropicales; por este motivo se realizarán estudios concretos con implicación de éstos en cuanto a la importancia que tienen en el diagnóstico, epidemiología molecular y su control. Por lado, el estudio de vectores autóctonos relacionados con patología importada será evaluado en este programa y además se valorará la introducción de vectores importados que puedan asentarse en nuestro territorio fruto entre otros de la movilización y el cambio climático.

La reciente demostración molecular de distintos genotipos, formas cromosómicas, hibridación introgresiva, inversiones adaptativas o reciente aislamiento reproductivo, en Anofelinos, además de permitir caracterizar la estructura y los movimientos poblacionales, está directamente relacionada con la capacidad de transmisión de malaria, así como de otras enfermedades infeciosas, explicando con ello el posible incremento en su capacidad de transmisión y de su expansión geográfica. La aplicación de distintos marcadores moleculares permite en la actualidad comprender los flujos genéticos entre Culícidos, así como sus barreras genéticas y ecológicas, de vital importancia para comprender su capacidad de transmisión y el conocimiento de las medidas de control contra las enfermedades que éstos transmiten. Los distintos genotipos parecen estar relacionados con características que influyen en su comportamiento y capacidad de transmisión. Además, cada vez se dispone de una mayor evidencia de que la variación genética entre los Anofelinos está relacionada con la adaptación del mosquito a su medio ambiente.

Ante el incremento tan elevado de casos importados de malaria en España procedentes de paises endémicos, resulta de vital importancia estudiar la distribución geográfica de vectores potenciales de la malaria en nuestro país, así como tambien de Culícidos vectores de otras enfermedades infecciosas, tales como la Dirofilariasis, con el fin de valorar su importancia en la aparición o no de brotes autóctonos. De igual modo, la dinámica poblacional y la estimación de la capacidad de transmisión de estos vectores, así como la efectividad de y resistencia a nuevos productos insecticidas, constituyen ejes fundamentales de investigación para nuestro país ante las situaciones de cambio climático y cambio global, así como también en la introducción de agentes infecto-contagiosos de transmisión por mosquitos procedentes de otras latitudes. Entre ellos, la malaria constituye una prioridad, dado el flujo incesante de inmigración procedente de paises endémicos esencialmente de Africa, pero también de América Latina y Asia, el hecho de que España fuera endémico hasta poco más de la mitad del siglo pasado y a que especies de Anofelinos potencialmente vectoras sigan encuentrándose distribuidas por toda la Península Ibérica. 

Objetivo:

Es necesario estudiar la distribución geográfica, capacidad vectorial, comportamiento e índices entomológicos básicos de vectores potenciales de la malaria en España con el fin de valorar su importancia en el riesgo de aparición de brotes autóctonos. Para ello, mediante aplicación de Sistemas de Información Geográfica (SIG) y de técnicas de caracterización molecular valoraremos la receptividad/vulnerabilidad de la malaria en España como "reemergente" en las antiguas áreas de riesgo (Marismas del Guadalquivir, Delta del Ebro, Extremadura, etc.) donde el paludismo y los vectores interaccionaban o en zonas lindantes a aeropuertos internacionales (Comunidad de Madrid), así como también de otras enfermedades infecciosas transmitidas por Culícidos.

 

 

Evaluación de la resistencia / susceptibilidad a insecticidas de anofelinos en el área urbana de Manhiça, Mozambique

IP: Jorge Cano ISCIII-A

 

 

El programa Nacional de control de la Malaria en Mozambique ha diseñado un Plan de Acción sobre uso de Insecticidas residuales en el control de la malaria en todo el país. Se desconoce hasta el momento el grado de sensibilidad que los insecticidas a emplear puedan poseer en las distintas áreas de actuación.

 

Objetivo:

Puesta en marcha de un sistema de vigilancia en el distrito de Manhiça para la detección de resistencias de las poblaciones vectoras de la malaria a los insecticidas comúnmente empleados en las campañas de control (piretroides, organofosforados, organoclorados y carbamatos).

 

 

Estudio de transmisión de la malaria en Ilha Josina y Taninga, distrito de Manhiça, Mozambique

IP: Jorge Cano ISCIII-A 

Las campañas de control emprendidas por el Programa Nacional de Lucha contra la Malaria en Mozambique han producido que las áreas vírgenes para hacer ensayos de la vacuna RTS,S/AS02 se hallan reducido considerablemente. 

Objetivo:

Describir el patrón de transmisión de la malaria en dos localidades donde se está llevando a cabo un ensayo con la vacuna RTS,S/AS02D: Ilha Josina y Taninga (distrito de Manhiça).

 

 

Subprograma: Terapéutica Anti-Malárica

Coordinador: Dolores González Pacanowska IPBLN-B

La malaria constituye una de las principales enfermedades infecciosas del mundo. La mortalidad se calcula en aproximadamente 1,5 millones de muertes/año y se producen entre 300 y 400 millones de nuevos casos clínicos anuales. La situación con respecto al tratamiento y control ha empeorado enormemente debido a la aparición de vectores resistentes a insecticidas y parásitos resistentes a numerosos fármacos. Se requiere de forma urgente desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad. Por otra parte, muchos de los compuestos utilizados habitualmente en el tratamiento y la profilaxis tienen efectos adversos. Así, desde 1992 se han descrito múltples acontecimientos neuropsiquiátricos asociados a la toma de mefloquina.  

Además, se ha sugerido que estos efectos se darían más frecuentemente en las mujeres que en los hombres. Más recientemente se ha relacionado la aparición de acontecimientos adversos con el género, un peso corporal bajo y con la toma por primera vez. Un estudio realizado en animales de experimentación, revela que la mefloquina induce efectos neurológicos que pueden tener relevancia clínica y que podrían resultar en una lesión permanente en el sistema nervioso central. Profundizar en los factores asociados a los efectos adversos de la terapia profiláctica ayudará en la definición de las dosis recomendadas.

La red dispone de una serie compuestos cabeza de serie con probada actividad antimalárica frente al parásito in vitro e in vivo. Concretamente, se centran en dos tipos de compuestos: quinonas y derivados imidazoisoindólicos. Se pretende explorar el potencial de estos compuestos diseñando, sintetizando y evaluando nuevos análogos, optimizando estructuralmente las nuevas series mediante análisis topológico y caracterizando su mecanismo de acción. Mientras que el mecanismo de acción de los primeros parece ser a nivel de la cadena transportadora de e- mitocondrial y el metabolismo del glutation, el modo de acción de la segunda clase de compuestos es desconocido. Asimismo se analizará su eficacia en modelos de la enfermedad tanto in vitro como in vivo. La información obtenida será utilizada en el diseño y optimización de nuevos compuestos. 

 

 
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