Enfermedad de Chagas
Coordinador: Manuel Fresno Escudero UAM-A
La enfermedad de Chagas es una patología infecciosa que afecta a más de 15 millones de personas, siendo endémica de Centro y Sudamérica. Esta enfermedad, debida a la infección por el protozoo parásito Trypanosoma cruzi, presenta elevados índices de morbilidad y mortalidad. Se transmite clásicamente por un insecto hematófago vector, sin embargo las corrientes migratorias actuales hacia el medio urbano hacen que la transmisión vertical y, especialmente, por transfusión sanguínea, sean consideradas hoy día como las vías de contagio prevalentes. El actual intenso flujo migratorio de América Latina hacia el territorio español ha hecho de ésta una enfermedad de nuestro entorno, lo cual ha generado nuevas necesidades en su diagnóstico clínico, tratamiento y control. Un grave problema actual es la ausencia de marcadores de severidad de la enfermedad y evolución de la misma tras el tratamiento farmacológico, más aún cuando éste es poco eficaz y tóxico.
El control inmune de T. cruzi requiere la acción de múltiples mecanismos, en los que tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa frente a antígenos específicos del parásito juegan un papel importante. Estudios en sistemas de infección experimental han permitido determinar importantes aspectos de la naturaleza de la respuesta inmune requerida para conseguir el control inmunitario de la infección. Aunque numerosos antígenos del parásito han sido caracterizados y examinados para estudiar su capacidad de estimulación del sistema inmune, solo algunos pocos han demostrado poseer capacidad de inducir respuesta inmune protectora de la infección por T. cruzi.
Recientes resultados, obtenidos en el contexto de proyecto colaborativo de la RICET (Ref. C03-04) han permitido identificar en el antígeno PFR2 un epítope A2 inmunodominante reconocido por CTLs de ratones transgénicos A"0201 inmunizados con la proteína PFR2. Además, la inmunización de ratones con vectores DNA que portan el gen PFR2 fusionado al codificante para la HSP70 inducen un incremento de la expresión de citocinas de tipo Th1, una respuesta humoral de subtipo IgG2a y la activación de CTLs CD8+ específicos que se correlacionan con una actividad protectiva frente a la infección por T. cruzi.
Subprograma: Mecanismos Patogénicos de la Enfermedad de Chagas
Coordinador: Manuel Fresno Escudero UAM-A
La Patologia Chagasica es el resultado de multiples mecanismos efectores entre los cuales se cuentan procesos que implican autoinmunidad asi como también posible persistencia del parásito. La aparición tardía de la miocardiopatía en relación con la infección aguda y la ausencia del parásito, especialmente en los sitios de intensa inflamación, condujeron a proponer que la patología crónica era el resultado de una respuesta contra antígenos propios del huésped. La inducción de miocarditis en ratones normales transferidos adoptivamente con células T purificadas de bazo de ratones crónicamente infectados con Trypanosoma cruzi , es una de las evidencias más recientes y más fuertes que apoyan la autoinmunidad como proceso patogénico. Por el contrario, la presencia de antígenos del T. cruzi actuaría como estímulo para un proceso de tipo hipersensibilidad retardada mediado por células T específicas que conduce al daño de los tejidos del huésped. En los últimos años, el reconocimiento de la diversidad genética del parásito (al menos dos linajes evolutivos claramente diferenciados) ha sugerido que puede existir una relación causal entre la diversidad de formas clínicas (asintomáticas, cardiopatías, megavísceras) con la diversidad de poblaciones de T. cruzi. Actualmente estas poblaciones han sido agrupadas en dos linajes, T. cruzi-I (relacionado con el ciclo silvestre) y T. cruzi-II (relacionado con transmisión humana).
Objetivo:
El objetivo principal de este Programa es el estudio de las bases moleculares de la generación y mantenimiento de la patología de la enfermedad de Chagas.
Subprograma: Intervención Inmune en la Enfermedad de Chagas
Coordinador: Maria del Carmen Thomas Carazo IPBLN-A
La inmunoterapia se postula como una herramienta fundamental para el control de la enfermedad de Chagas, debiendo ser capaz de inducir una específica respuesta tanto celular como humoral y balanceada hacia un de subtipo Th1. Las vacunas DNA unen la ventaja de expresar in situ el antígeno clonado, la presencia de secuencias que balancea la respuesta hacia un subtipo Th1 y su simplicidad de manipulación, que permite la construcción de quimeras e introducción de secuencias codificantes para moléculas estimuladoras /moduladoras de la respuesta inmune, se postulan como vehículos extremadamente adecuados para inducir protección frente a esta parasitosis y por tanto debe de primar su investigación. Además, el uso de animales manipulados genéticamente representa una herramienta útil para determinar el mecanismo inmunológico por el cual se induce protección y especialmente el papel que en ello juegan determinadas citocinas.
Objetivo:
El Objetivo general de este Programa es la selección racional de moléculas con capacidad inmunoprotectora eficaces frente a la infección por Trypanosoma cruzi y estudio de los mecanismos inmunológicos implicados en la inducción de la mencionada protección.
