IPBLN-C

Grupo Variación Antigénica en Tripanosomas Africanos

Trypanosoma brucei es el agente causante de la tripanosomiasis africana humana, conocida como enfermedad del sueño. La Organización Mundial de la Salud sitúa el número de casos entre 300.000 y 500.000 en el África subsahariana. De varios miles de muertos en 1960, esta enfermedad ha pasado a ser responsable de 50.000 muertes en 2002. El parásito se transmite al hospedador mamífero por una mosca del género Glossina conocida como mosca tse tse. La enfermedad se caracteriza por fiebres intermitentes que coinciden con picos de parasitemia. Cuando los parásitos atraviesan la barrera hematoencefálica e invaden el líquido cefaloraquídeo da comienzo la fase neurológica de la enfermedad con la sintomatología característica que incluye dolores de cabeza, confusión, alteraciones en el ciclo del sueño y finalmente coma cerebral.

Sin tratamiento médico esta enfermedad es mortal y el desarrollo de una vacuna eficaz esta obstaculizado por la variación antigénica de la cubierta del parásito. Actualmente, los fármacos empleados tienen el inconveniente de no ser efectivos las diferentes fases de la enfermedad y/o poseer una toxicidad muy elevada. Nuestro proyecto de investigación esta enfocado en las proteínas denominadas Target Of Rapamycin (TbTORs), quinasas que regulan del crecimiento celular en este parásito. Aunque dichas proteínas regulan el crecimiento de manera global, cada una de ellas controla un aspecto determinado de dicho crecimiento. Mientras que TbTOR1 regula positivamente procesos destinados a la acumulación de masa celular, TbTOR2 controla que dichos procesos de crecimiento y división celular se produzcan de manera apropiada.

La rapamicina es un fármaco de tipo macrólido capaz de unirse con muy alta afinidad a la proteína FKBP12 y este complejo se une a TOR tanto en levaduras como en humanos, lo cual inhibe la actividad quinasa de TOR, produciéndose una parada del ciclo celular en fase G1/S y una disminución de la síntesis de proteínas, en definitiva inhibición de la proliferación y crecimiento celular. Esto hace de la rapamicina un fármaco antiproliferativo muy eficaz, siendo utilizada como antifúngico, antitumoral e inmunosupresor, y a TOR, una buena diana terapéutica debido a que son reguladores centrales de una cascada de señalización cuya función es esencial para la supervivencia celular. La rapamicina inhibe selectivamente TORC1, mientras que TORC2 es resistente a este fármaco. Recientemente hemos identificado que en T. brucei a diferencia de otros eucariotas, la rapamicina inhibe la proliferación celular mediante la inhibición exclusiva de la señal de TORC2. Estas y otras diferencias encontradas tanto en las proteínas TOR como en la acción de la rapamicina entre humanos y tripanosomas, será la base para la búsqueda de derivados de la rapamicina con una acción tripanocida selectiva.

Miguel Navarro es Doctor en Ciencias Biológicas por la Universidad de Murcia (1994), donde estudió procesos de amplificación génica en Leishmania, protozoo parásito de la familia Trypanosomatidae. En su primera estancia posdoctoral en la Universidad Rockefeller, EEUU, trabajó con el Profesor George Cross quién descubrió la variación antigénica de la Glicoproteína Variable de Superficie (VSG) en tripanosomas. Después de obtener un proyecto como Wellcome Trust Internacional Fellow, se trasladó al Dpto. de Biología Celular en la Universidad de Manchester, identificando una estructura en el núcleo de tripanosoma asociada a la expresión de la VSG, que se publico como Cover Story en la revista Nature (The masked trypanosome. 2001). En 2002 se incorporó como Científico titular del CSIC en el Instituto de Parasitología y Biomedicina (Granada). En 2005 fue nombrado Howard Hughes Medical Institute International Research Scholar. Es especialista en parasitología molecular y su grupo de trabajo investiga la variación antigénica utilizando un enfoque original como es el análisis de la arquitectura y dinámica nuclear del telómero VSG como posible mecanismo de regulación de la expresión génica. Además, en su grupo se trabaja en la búsqueda de nuevos fármacos frente a la trypanosomiasis Africana mediante la identificación de nuevas dianas terapéuticas y en particular miembros de la superfamilia de las fosfatidilinositol 3 kinasas (PI-3K).