Biomarcadores y terapéutica

Biomarcadores y terapias para el control de las enfermedades tropicales emergentes

Se necesitan nuevas herramientas para luchar contra la enfermedad de Chagas con eficacia. Trypanosoma cruzi es el agente etiológico de esta enfermedad que afecta a más de 10 millones de personas en América Central y del Sur, con altas tasas de morbilidad y mortalidad. La migración del campo a la ciudad y, posteriormente, a países no endémicos cambió el patrón epidemiológico tradicional de la enfermedad de Chagas. En España se estima que existen entre 40.000 y 68.000 personas infectadas por T. cruzi. En las zonas no endémicas, con ausencia del vector y el control de donantes de órganos y donantes de sangre hacen de la transmisión vertical la ruta más frecuente de infección. La enfermedad de Chagas se presenta una fase aguda a menudo de forma subclínica. En ausencia de tratamiento, la enfermedad pasa a una etapa crónica, que inicialmente es asintomática (fase indeterminada). Esta fase indeterminada se caracteriza por un frágil equilibrio entre la respuesta inmune del huésped y la replicación del parásito. La proliferación del parásito da lugar a patologías graves. Se ha descrito una relación directa entre la carga de parásitos y la gravedad. El diagnóstico de la enfermedad de Chagas se realiza principalmente por técnicas serológicas convencionales que tienen una alta sensibilidad y especificidad. Sin embargo, estos métodos de diagnóstico no son eficaces en la determinación del estado clínico del paciente en la fase crónica, ni en la evaluación de su evolución o la eficacia del tratamiento. Aunque la etiología y manifestaciones clínicas de la enfermedad de Chagas se han conocido, la investigación que se centró en los mecanismos patogénicos, el diagnóstico precoz y las opciones de tratamiento ha sido escasa. Además, no hay marcadores tempranos de recuperación después del tratamiento, por lo que tanto el seguimiento clínico de los pacientes afectados y los ensayos clínicos con nuevos medicamentos son complicados. Dos medicamentos, nifurtimox y benznidazol, son capaces de curar al menos el 50% de las infecciones recientes. Estos productos son activos aún en fase aguda y crónica inicial a corto plazo pero en las formas crónicas a largo plazo de la enfermedad sigue siendo objeto de evaluación. Con frecuencia, ambos fármacos tienen efectos secundarios importantes. El posaconazol está estudiándose en la actualidad en ensayos clínicos y representa una nueva clase de agentes anti-chagásicos. T. cruzi es genéticamente heterogéneo con al menos seis linajes filogenéticos, tema que debe tenerse en cuenta en el diseño de nuevas estrategias de tratamiento. A pesar de importantes progresos en la determinación de los patrones de respuesta inmune capaz de controlar la infección por T. cruzi, la identificación de los patrones de respuesta inmune contra moléculas específicas del parásito, que se podría utilizar como marcadores de pronóstico y el grado de la enfermedad de Chagas y de evolución post-tratamiento, sigue siendo un desafío. Por otra parte, se cree que el desarrollo de vacunas terapéuticas junto con sistemas de control de quimioterapia y vectoriales permitirá el control de la infección por T. cruzi. Para esto, se necesita una mejor comprensión de las respuestas inmune.

La Leishmaniosis comprende una serie de patologías causadas por diferentes especies del género Leishmania. De acuerdo a estimaciones de la carga de la enfermedad, la leishmaniosis ocupa el tercer lugar en la carga de enfermedad en los años de vida ajustados por discapacidad causadas por enfermedades tropicales ovidadas y es la segunda causa de muerte si la comparamos rcon el parásito de la malaria. En España y otros países del Mediterráneo, la especie infectante predominante es Leishmania infantum, cuya infección produce manifestaciones principalmente viscerales. Un reciente estudio analizó los pacientes hospitalizados con leishmaniosis en España durante un período de 12 años e identificando 2.028 individuos. Un tercio de ellos estaban coinfectados con VIH. El actual brote de leishmaniosis que ha estado afectando Fuenlabrada desde julio de 2009, está todavía activo. Hasta ahora, van unos 300 casos registrados. Además de los países del Mediterráneo, esta enfermedad está muy extendida en el África occidental, América, el norte de China y el Asia occidental. En la actualidad no existe ningún método profiláctico eficaz y los tratamientos quimioterapéuticos existentes no tienen la eficacia deseable. Los estudios llevados a cabo durante la infección natural con L. infantum han revelado que la resistencia se produce como resultado de una respuesta celular temprana. Esto es debido a la producción de células T con un fenotipo mixto, aunque algo desequilibrado hacia la respuesta Th1, incluyendo la inducción de la secreción de citoquinas de Th1 tipo y subtipo IgG2, seguido de una respuesta citotóxica específica del antígeno. Los tratamientos de primera línea de la leishmaniosis son los compuestos de antimonio pentavalente, que son cardiotóxicos y costosos. Una terapia alternativa es la anfotericina B.

La malaria es causada por parásitos protozoarios del género Plasmodium. La enfermedad afecta a entre 400 y 500 millones de personas en todo el mundo y mata a aproximadamente 800.000 personas cada año, principalmente niños. La propagación de la resistencia a las drogas es prácticamente total a la cloroquina. Los anti-folatos también están sufriendo un aumento en la resistencia y la resistencia a la artemisinina está emergiendo. En España, entre 300-400 casos son reportados anualmente y la tasa de incidencia es de aproximadamente 1 caso / 100.000 personas; prácticamente todos los casos descritos son importados. Por último, la tripanosomiasis africana se produce en 36 países del África subsahariana. Estimaciones recientes indican que más de 60 millones de personas que viven en unos 250 focos están en riesgo de contraer la enfermedad. La quimioterapia de la tripanosomiasis africana se basa en unos pocos fármacos que tienen efectos secundarios adversos: pentamidina y suramina para las primeras etapas la enfermedad del sueño y la eflornitina y melarsoprol para la última etapa. Más recientemente, la combinación nifurtimox-eflornitina parece ser una terapia de primera línea prometedora para la segunda etapa de la enfermedad del sueño. La definición de los objetivos de investigación encaminadas al desarrollo de nuevos medicamentos y la identificación de nuevos biomarcadores para el establecimiento de la progresión de estas enfermedades es un desafío importante.

El objetivo general del programa es avanzar en el diseño de estrategias terapéuticas de control de las principales enfermedades por protozoos.

WP1

Biomarcadores de la enfermedad (pronóstico), eficacia terapéutica y factores de riesgo de transmisión congénita.

WP2

Investigación sobre vacunas e inmunoterapia para enfermedades tropicales infecciosas.

WP3

Quimioterapia de enfermedades tropicales. Descubrimiento de nuevas terapias e identificación de mecanismos moleculares de resistencia.